Un estudio publicado en Nature Metabolism replantea el mecanismo de acción de la metformina al mostrar que la inhibición del complejo I mitocondrial en el epitelio intestinal favorece la captación de glucosa y mejora el control glucémico posprandial.

Durante décadas, la explicación clásica del efecto antihiperglucemiante de la metformina se ha centrado en la reducción de la producción hepática de glucosa. Sin embargo, este estudio propone que una parte relevante de su beneficio clínico ocurre en el intestino. A partir de datos metabolómicos humanos y modelos experimentales en ratones, los autores muestran que la metformina alcanza concentraciones elevadas en el intestino tras su administración oral e inhibe el complejo I de la cadena respiratoria mitocondrial en el epitelio intestinal.

Este mecanismo convierte al intestino en un “sumidero” metabólico de glucosa: aumenta la captación intestinal de glucosa y favorece su conversión en lactato y lactoil-fenilalanina. De forma paralela, la inhibición mitocondrial intestinal se asoció con menor síntesis de citrulina, un metabolito generado por la mitocondria del intestino delgado, y con aumento de GDF15, una señal metabólica previamente vinculada con los efectos sistémicos de la metformina.

Un hallazgo relevante es que el efecto reductor de glucosa parece depender de exposiciones orales repetidas tipo bolo, más que de una respuesta crónica acumulativa. Esto puede ayudar a explicar por qué la farmacocinética intestinal de la metformina y su administración por vía oral son tan importantes para su eficacia, especialmente en la reducción de excursiones posprandiales de glucosa.

Desde el punto de vista clínico, el trabajo no elimina el papel hepático de la metformina, pero amplía la interpretación de su mecanismo de acción. La acción intestinal podría ser central para entender su efecto sobre la glucosa posprandial, la utilización intestinal de glucosa y algunas de sus señales metabólicas asociadas. Además, los autores observaron que fenformina y berberina también dependen de la inhibición del complejo I mitocondrial intestinal, lo que sugiere un mecanismo terapéutico compartido entre compuestos con efectos metabólicos similares.

Fuente:
1. Sebo, Z.L., Chakrabarty, R.P., Grant, R.A. et al. Metformin inhibits mitochondrial complex I in intestinal epithelium to promote glycaemic control. Nat Metab (2026).